Per ogni prodotto farmaceutico importante arriva il momento in cui deve dimostrare al pubblico la sua efficacia, oltre che a resistere alle dure lotte tra i colossi del farmaco. Abbiamo analizzato qualche aspetto sul business di questo settore, tra cui le correlazioni con le guerre.
Il re degli antibatterici, la penicillina, ha affrontato questo momento sul finire del 1942, a Boston.
Il 28 novembre di quell'anno scoppiò un incendio in un night club e su millecinquecento persone, un quinto morì subito e duecento perirono nei giorni successivi. Il coordinamento dei soccorsi fu assunto dai militari, che operarono come fossero in guerra, applicando anche la legge marziale. I medici dell'esercito utilizzarono i materiali sanitari a loro riservati e venne autorizzato l'uso di un nuovo miracoloso farmaco: la penicillina. Il 2 dicembre scriveva il Boston Globe: "scorte di polizia di quattro Stati hanno accompagnato la spedizione di un farmaco sconosciuto, tanto prezioso da non avere prezzo, proveniente dal laboratorio di Rahway, New Jersey, della Merck & Co. [...] per curare le vittime dell'incendio".
Ad un anno dall'entrata in guerra degli USA la penicillina era considerata una vera e propria "arma segreta" e le difficoltà di produzione la isolarono alla sola sperimentazione clinica.
Il 28 giugno del 1941 divenne operativo l'Office of Scientific Research and Development (OSRD), voluto dal presidente Franklin Delano Roosevelt. Lo scopo dell'OSRD era quello di centralizzare e dirigere tutte le risorse scientifiche per metterle a disposizione della guerra contro Germania e Giappone. Una delle commissioni di questo Ufficio lavorava al Progetto Manhattan, mentre il Comitato per le Ricerche Mediche (CMR), si occupava della medicina e delle sue applicazioni in ambito militare. Si stima che durante la guerra il CMR spese circa 25 milioni di dollari. Esso stipulò 600 contratti con Università, fondazioni, società private e mise in campo quindicimila medici, scienziati e filosofi, oltre a quattromila altri ricercatori.
I microbi e le guerre
Il pericolo maggiore di un esercito non era tanto il nemico armato, ma quanto il "nemico invisibile": le malattie.
Durante la Guerra di Crimea del 1854-56 i morti britannici per dissenteria furono dieci volte maggiori rispetto a quelli caduti per mano russa. Nella Guerra franco-prussiana del 1870-71, mentre morirono 20 mila francesi di vaiolo, i prussiani rimasero indenni, grazie alla vaccinazione di massa delle reclute. Il tifo, detto anche "febbre da campo", che provocò decine di migliaia di morti nella Campagna napoleonica di Russia del 1812, non risparmiò gli eserciti della Prima Guerra Mondiale sul fronte orientale: tra il 1915 ed il 1922 scoppiò un'epidemia che fece ammalare trenta milioni di uomini e ne uccise tre milioni.
Sempre durante la prima guerra imperialista, un'epidemia di vaiolo scoppiò sull'Isonzo, provocando 7 mila morti su 70 mila ammalati. In Italia si diffuse anche la tubercolosi. Si sottostima che tra il 1915 ed il '18, su 564 mila soldati italiani morti, 186 mila caddero per malattia.
Nella primavera del 1918 fa la sua comparsa nei campi di raccolta statunitensi una pandemia influenzale detta "spagnola" (perché la notizia venne diffusa inizialmente dalla stampa iberica), ceppo della H1N1 (la A-H1N1 l'abbiamo conosciuta l'anno scorso invece), che arrivò in Europa nell'autunno e che causò in totale 40-50 milioni di decessi ed un miliardo di contagiati.
Il CMR
Come abbiamo visto, il nemico peggiore per un esercito sono i microbi. Il compito del CMR fu quindi quello di trovare rimedi alle possibili malattie che avrebbero sicuramente attaccato l'esercito USA durante il Secondo conflitto mondiale. La cooperazione di migliaia di cervelli, civili e militari, era il metodo migliore per affrontare il problema.
Mentre la Divisione chimica produceva le nuove bombe incendiarie utilizzate poi in Giappone, il CMR sviluppava antimalarici e sangue artificiale (SAS) per salvare vite.
Il Comitato per le Ricerche Mediche era formato da un funzionario federale, un comandante di brigata, un contrammiraglio, tre universitari (della Columbia, di Harvard e della Hopkins): a presiedere il gruppo c'era Newton Richards (della Pennsylvania University) membro del Consiglio di Amministrazione della Merck & Co, una delle maggiori case farmaceutiche statunitensi ed impegnata anche nella produzione di armi batteriologiche (fortunatamente mai usate).
Dall'Inghilterra all'America
Per ben dieci anni dalla scoperta del Penicillium notatum di Alexander Fleming, ossia dal 1929, nessuno si occupò di quella muffa. Nel 1939 il fisiologo inglese Howard Florey riprese gli studi di Fleming affiancato dal tedesco Ernst Chain e da altri colleghi di Oxford. Ai tre venne conferito il Nobel nel 1945.
Il problema iniziale che incontrò il gruppo di ricercatori fu quello della separazione della penicillina (antibiotico prodotto da Penicillium notatum, nel nostro caso) dal terreno di coltura su cui cresceva la muffa. L'antibiotico sarebbe poi stato testato su cavie e volontari. Una volta superato questo primo ostacolo, se ne presentò un altro: come migliorare la tecnica di estrazione della penicillina affinché sia possibile produrla su larga scala?
In una bottiglia di vetro da mezzo litro veniva inserito il liquido di coltura, sparse le spore di Penicillium e nel giro di pochi giorni la superficie si cospargeva di muffa, mentre il liquido diventava giallo, sintomo della presenza di penicillina al suo interno. Nel corso del procedimento estrattivo, però, si perdevano circa due terzi di antibiotico: per ottenere 1.8 grammi di penicillina, sufficienti per trattare sperimentalmente un paziente per un giorno, occorrevano 110 litri di brodo di coltura (220 bottigliette).
La risposta a questo problema venne dall'America, a cui Florey si era rivolto per chiedere finanziamenti e mezzi che mancavano all'Inghilterra durante la guerra. L'ICI, Imperial Chemical Industries, aveva accettato di produrre basse quantità di penicillina, ma era specializzata in sintesi chimica e non nella fermentazione. (Oggi parleremmo di industria chimica a cui manca il ramo biotecnologico.)
L'americana Pfizer, esperta di fermentazione, fondata da due immigrati tedeschi e dipendente dal ministero dell'Agricoltura USA, trovò la soluzione al dilemma della produzione su vasta scala. Negli anni Venti era riuscita a produrre acido citrico e calcio glutonato con la tecnica della fermentazione sommersa. Essa consisteva nel coltivare la muffa in enormi vasche riparate dall'atmosfera, col liquido mantenuto in costante agitazione in cui veniva immessa aria sterile per fornire l'ossigeno alla muffa aerobica. Ma i primi tentativi non darono frutti. Ci pensò il Northern Regional Research Laboratory di Peoria, in Illinois, aggiungendo al brodo di coltura del liquido residuo del granturco immmerso in acqua (Corn Steep Liquor) per estrarne l'amido, la resa veniva moltiplicata per dieci. Da articolo di scarto, il Corn Steep Liquor diventa indispensabile nella produzione industriale di penicillina, tant'è che nel 1942 viene classificato come prodotto bellico ed il suo prezzo aumenta fino al 700%. Nel 1944 la metà di tutta la produzione di penicillina era in mano alla Pfizer.
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| Sala di fermentazione della penicillina in una fabbrica nel 1953 (Credit: collezione fotografica ISS) |
Il business farmaceutico
Le tre aziende in prima linea nel progetto per la produzione su scala industriale dell'antibiotico erano la Merck, la Pfizer e la Squibb. Alla produzione di penicillina per fermentazione, si aggiunse la sintesi chimica, la quale però fallì.
Vennero costruiti nuovi impianti e furono scelte ventuno aziende farmaceutiche per la fornitura di materiali e assistenza. La spesa complessiva fu di 20 milioni di dollari. Nel giugno del 1943 furono prodotti 425 milioni di unità di penicillina (ad inizio anno una dose da 1.8 gr costava 86 mila dollari; dal giugno 100 mila unità costavano 20 dollari), un anno dopo 118 milioni e nel giugno 1945 altri 294 (un dollaro a unità).
Nel primo anno di produzione su larga scala, la penicillina viene fornita solo all'esercito USA ed a quello inglese, per poi essere elargita ad alcuni ospedali civili americani, ma utilizzata per i casi più gravi. Dal 1945 vengono tolte le restrizioni e la penicillina fa il suo ingresso ufficiale nel mercato.
La sintesi artificiale della penicillina sarà possibile solamente negli anni Cinquanta, grazie al chimico John Sheehan. Quando egli lavorava al progetto negli anni della guerra, considerò il flop della sintesi come "l'insuccesso del più massiccio e tenace sforzo che mai si ricordi nella storia della chimica organica e, direi, di tutta la scienza medica". Sheehan lasciò la Merck nel 1948 per lavorare al MIT (Massachusetts Institute of Technology) dove, grazie ai finanziamenti della Bristol-Myers, di cui era consulente, riuscì a formare in laboratorio l'anello beta-lattamico della penicillina. Il chimico americano riuscì ad ottenere il brevetto del procedimento solo ventitre anni dopo l'inizio della vertenza con la ditta inglese Beecham.
Un'altra importante conquista fu la produzione naturale di penicillina pura al 100% da parte della Merck e all'85% da parte della Squibb.
Lotta tra produttori
A fine 1945 scadette il contratto del progetto per la creazione sintetica dell'antibiotico e le aziende che all'epoca vi lavoravano erano dieci: Abbott, American Cyanamid, Eli Lilly, Merck, Parke Davis, Pfizer, Roche (che entrò tardi perché si temeva lo spionaggio industriale a favore dei tedeschi), Squibb, Upjohn, Winthrop. La Pfizer guidava il cartello nel campo della fermentazione, mentre la Merck in quello della sintesi. Tra queste aziende, ma anche tra quelle americane ed inglesi, vi furono numerose accuse di violazione degli accordi di scambio d'informazione, oltre che dispute sui brevetti futuri.
Scrive Sheehan ne L'anello incantato, 1986: "la storia del farmaco miracoloso è anche storia di diritti di proprietà e royalties, di dollari e di promesse di dollari. [...] La magia della sostanza procurò fama e successo a tutte le persone collegate ad essa. [...] Quando le dosi di penicillina erano disperatamente insufficienti, chi ne controllava la distribuzione divenne un dio".
Noi non possiamo che immaginare cosa possa fare la scienza, con le sue potenzialità, una volta che sarà liberata dalle catene del profitto.
